최신 갑상선 종양 분류 변화
가톨릭대학교 서울성모병원 병리과
정 찬 권
세계보건기구(World Health Organization, WHO)는 갑상선종양에 종양분류법을 2017년 제4판을 발간한 이래 5년만에 개정한 제5판을 온라인으로 우선 공개했다. 2022년 3월 발표된 온라인 베타 버전은 공식 홈페이지(https://tumourclassification.iarc.who.int)를 통해 유료 서비스로 운영되고 있으며, 책으로 인쇄되는 최종본은 2022년 하반기에 출시될 예정이다. 개정 작업 과정을 간단히 살펴보면, WHO 종양분류 전문 위원회는 종양 카테고리와 유형에 따라 챕터 분류 작업을 마친 후 2021년 2월까지 챕터별 공동저자 섭외를 마무리하였다. 초청을 받은 저자들은 WHO 온라인 저술 프로그램을 이용하여 2021년 5월말까지 1차 공동 저술을 마쳤으며, 이후 집행진의 검토와 저자 수정과정을 거쳤다. 북미 내분비병리학회는 주요 저자들을 초청하여 Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms 종설 논문을 준비하였으며, 2022년 3월 온라인 베타 버전 공개 일정과 맞추어 Endocrine Pathology 저널 3월 특별호에 발표하였다(참고문헌1). 종설 논문은 제5판 WHO 개정판의 주요 개정 내용을 질문을 통해 먼저 묻고 그림과 표를 활용하여 답변하는 형식으로 설명하고 있기 때문에, 전체 내용을 쉽게 파악할 수 있다.
갑상선에서 널리 사용되어 왔으나 잘못된 용어인 Hürthle cell은 제5판에서는 사용하지 않도록 하였으며, 용어를 oncocytic cell로 바꾸고, Hürthle cell이 들어 간 진단명을 모두 oncocytic으로 대체하였다. 따라서, Hürthle cell adenoma/carcinoma 대신에 oncocytic adenoma/carcinoma로 표기하여야 한다. Variant 용어는 우리말로 변형, 변이 혹은 변종으로 번역되며 tall cell variant 및 columnar cell variant 등과 같이 갑상선종양에서는 매우 익숙하게 사용되어 왔다. 그러나 variant는 조직학적 변형(histologic variant) 뿐만 아니라 유전자 변이(genetic variant)에서사용되고 있기 때문에, WHO 종양분류는 모든 장기에서 공통적으로 조직학적 변형에 대해서는 아형(subtype)으로 용어를 변경하였다. 따라서 제5판에서는 더 이상 tall cell variant와 같은 용어는 사용하지 않으며, tall cell subtype으로 부르며, tall cell papillary thyroid carcinoma와 같이 표기한다.
갑상선에서 가장 흔한 소포(여포)세포기원종양(follicular cell-derived neoplasms)은 크게 3개의 family (class)인 양성종양, 저위험종양, 악성종양으로 구분된다(표1). 기존 4판에서 양성종양은 adenoma만을 다루고 있었으나, 제5판에서는 thyroid follicular nodular disease라는 진단명을 신설하였고, follicular thyroid adenoma with papillary architecture라는 진단명을 follicular adenoma에서 분리하였다.
표1. 2022년에 개정된 제5판 세계보건기구 종양 분류법에 따른 갑상선종양의 분류
| 1. Developmental abnormalities |
| Thyroglossal duct cyst |
| Other congenital thyroid abnormalities |
| 2. Follicular cell-derived neoplasms |
| Benign tumors |
| Thyroid follicular nodular disease |
| Follicular thyroid adenoma |
| Follicular thyroid adenoma with papillary architecture |
| Oncocytic adenoma of the thyroid |
| Low risk neoplasms |
| Non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features |
| Thyroid tumors of uncertain malignant potential |
| Follicular tumor of uncertain malignant potential |
| Well-differentiated tumour of uncertain malignant potential |
| Hyalinizing trabecular tumor of thyroid |
| Malignant neoplasms |
| Follicular thyroid carcinoma |
| Invasive encapsulated follicular variant papillary carcinoma |
| Papillary thyroid carcinoma |
| Oncocytic carcinoma of the thyroid |
| Follicular-derived carcinomas, high-grade |
| Anaplastic follicular cell derived thyroid carcinoma |
| 3. Thyroid C-cell derived carcinoma |
| Medullary thyroid carcinoma |
| 4. Mixed medullary and follicular-cell derived carcinomas |
| Mixed medullary and follicular cell-derived thyroid carcinoma |
| Mixed medullary-follicular carcinoma |
| Mixed medullary-papillary carcinoma |
| 5. Salivary gland-type carcinomas of the thyroid |
| Mucoepidermoid carcinoma of the thyroid |
| Secretory carcinoma of salivary gland type |
| 6. Thyroid tumors of uncertain histogenesis |
| Sclerosing mucoepidermoid carcinoma with eosinophilia |
| Cribriform morular thyroid carcinoma |
| 7. Thymic tumors within the thyroid |
| Thymoma family |
| Spindle epithelial tumor with thymus-like elements |
| Thymic carcinoma family |
| Intrathyroidal thymic carcinoma |
| 8. Embryonal thyroid neoplasms |
| Thyroblastoma |
저위험종양에는 기존 4판과 동일하게 4종류의 종양이 있으며, 양성과 악성의 중간인 경계성 종양에 해당한다. Non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features (NIFTP)에서 새롭게 추가된 내용은 종양의 크기가 1cm 이하이거나 세포 모양이 호산성인 경우 기존 4판에서는 NIFTP로 분류하기 어려웠으나, 제5판에서는 NIFTP의 아형으로 간주된다.
갑상선유두암종(papillary thyroid carcinoma)의 다양한 조직학적 아형 중 일부는 유두암종의 아형이 아니라 독립된 종양으로 분리되어 새로운 유형으로 분류되었다. Invasive encapsulated follicular variant papillary carcinoma (EFVPTC)는 RAS-like분자학적 특성을 가지며, 종양 피막을 형성하고, 유두구조를 보이지 않는다는 점에서 통상적인 유두암종과는 다르며, 오히려 소포(여포)암종에 더 가까운 것으로 여겨지므로 유두암종와는 다른 유형의 종양으로 분리되었다. 기존에 유두암종의 cribriform morular variant에 해당하는 종양은 더 이상 유두암종 아형으로 분류되지 않으며, 종양의 기원이 불확실한 카테고리로 이동되어 cribriform morular thyroid carcinoma로 진단명이 바뀌었다. 미세암(microcarcinoma)은 단순히 종양의 크기가 1cm이하라는 것을 의미하기 때문에 특정한 아형으로 분류되지는 않으며, 아형은 크기와 무관하게 조직적 특성에 따라 분류되어야 한다. 긴세포형(tall cell subtype) 유두암종의 진단을 위해 제4판에서는 세포의 너비보다 키가 2~3배 이상으로 되어 있었으나, 제5판에서는 3배 이상이어야 하는 것으로 변경되었다.
악성 소포(여포)세포기원종양 카테고리에 follicular-derived carcinomas, high-grade라는 유형이 신설되었으며, 갑상선저분화암종(poorly differentiated thyroid carcinoma)와 갑상선분화고등급암종(differentiated high-grade thyroid carcinoma, DHGTC)의 2가지 아형을 포함하고 있다. 유두암종이나 소포(여포)암종으로 분류되었던 것 중 종양세포에서 빈번한 유사분열 혹은 괴사가 관찰되는 경우가 있으며, 이러한 종양은 일반적인 분화갑상선암 보다 더 나쁜 예후를 보이기 때문에 구분되어야 했으며, 제5판에서 DHGTC로 명명되었다. 따라서, 앞으로는 분화갑상선암에서 유사분열이 2 mm2 당 5개 이상 관찰되거나 종양세포의 괴사를 동반하지만 저분화암종이나 역형성암종에 해당하지는 않는 경우에는 DHGTC로 진단하게 된다. 임상적 예후는 분화갑상선암과 역형성암종의 중간단계로 저분화암종의 유사한 경과를 보인다. 유사분열수와 종양세포 괴사 유무로 갑상선암의 등급을 구분하는 기준은 수질암종에도 해당된다. 수질암종에서 유사분열이 2 mm2당 5개 이상 관찰되거나 종양세포의 괴사를 동반하거나, Ki67 proliferation index가 5% 이상인 경우 고등급(high-grade)으로 분류한다.
역형성암종은 소포(여포)세포에서 기원하는 갑상선암 중 가장 공격적인 유형으로 진단할 때 다른 종류의 고등급 악성 종양과 감별을 하는 것이 가장 중요하다. 편평상피암종(squamous cell carcinoma)이 갑상선에서 발생한 경우, 이전 판에서는 역형성암종과는 다른 것으로 간주하였다. 그러나 개정판에서는 갑상선에서 기원한 편평상피암종은 분자병리학적 특성 및 임상적 예후가 역형성암종과 유사하였기 때문에 역형성암종의 아형으로 분류된다.
그 외 갑상선에서 드물게 발생하는 종양에서 침샘유형으로 분류되는 mucoepidermoid carcinoma와 secretory carcinoma 가 있으며, 발생 기원을 알지 못하는 종양에는 cribriform morular thyroid carcinoma 외에도 sclerosing mucoepidermoid carcinoma with eosinophilia가 있다. Thyroblastoma는 갑상선에서 악성 기형종, 미성숙 기형종, carcinosarcoma 등으로 불리던 종양으로 DICER1 돌연변이가 주된 발생 원인이다.
제5판 WHO 종양분류법은 그동안의 의학적 지식에 근거하여 개정되었으나 계속 발전하는 의학 기술의 변화에 따른 개정은 불가피하기 때문에 5년 후에는 제6차 개정판을 맞이하게 될 것으로 예상된다.